ARTIGO ORIGINAL
Defeitos de tubo neural: da prevenção primária à quaternária

INTRODUÇÃO

O movimento da medicina preventiva surgiu no período entre 1920 e 1950 na Inglaterra, nos Estados Unidos e no Canadá, em um contexto de crítica à medicina curativa. Esse movimento ressaltou a responsabilidade com a promoção da saúde e a prevenção de doenças e introduziu a epidemiologia dos fatores de risco, privilegiando a estatística como critério científico de causalidade^1,2. O conceito de prevenção foi proposto como uma ação antecipada, com base no conhecimento da história natural, a fim de tornar improvável o progresso posterior da doença³.

Considera-se que existem quatro níveis de prevenção em saúde: a prevenção primordial e as “clássicas” prevenção primária, secundária e terciária⁴. Essas últimas foram inicialmente definidas por Leavell e Clark, em 1958, como níveis de prevenção primária e secundária às medidas de saúde antes e depois de a doença vir a existir. A prevenção terciária passou a ser relacionada para evitar complicações de doenças já clinicamente manifestadas e usada para medidas de reabilitação⁵. A prevenção primordial é comumente associada às doenças crônico-degenerativas, visando evitar estilos de vida que contribuam para um risco acrescido de doença⁶, e deve incluir políticas e programas de promoção de determinantes “positivos” de saúde, como a nutrição adequada⁶. Assim, os conceitos de prevenção primordial e de promoção da saúde confundem-se, sendo, no entanto, complementares. Há autores que acreditam que a promoção da saúde está incluída no nível primário de prevenção^3,7. Por isso, entenderemos neste texto a prevenção primordial como um dos níveis da prevenção primária na prevenção dos defeitos de tubo neural (DTN). O segundo nível da prevenção primária seria a proteção específica “contra agentes patológicos ou pelo estabelecimento de barreiras contra os agentes do meio ambiente”⁸.

Marc Jamoulle, em 1986, introduziu uma nova estratégia, combinando as visões do paciente e do médico e elaborando um conceito de prevenção baseado nessa relação, realizando um paralelo entre enfermidade e doença⁹. A definição dos termos enfermidade e doença compreende a enfermidade como “as principais dificuldades que os sintomas e a incapacidade criam em nossas vidas”, enquanto doença é o que os clínicos foram treinados a ver através das lentes teóricas de sua forma particular de prática . Isto é, o clínico reconfigura os problemas da enfermidade do paciente e de sua família¹⁰. Foi introduzido ainda o conceito de prevenção quaternária, voltando a se pensar em quatro níveis de prevenção em saúde, que serão explicados a seguir.

Na prevenção primária não há enfermidade nem doença, sendo as medidas de prevenção cabíveis a mudanças para um estilo de vida saudável e fazer vacinações, por exemplo. A prevenção secundária, por sua vez, tem como finalidade a detecção de um problema de saúde num indivíduo ou numa população em fase precoce, de forma a condicionar favoravelmente a sua evolução. Isso pressupõe, entre outros, o conhecimento da existência de um período de detecção precoce (incluído no período pré-clínico) suficientemente longo⁴. É nesse nível de prevenção que se enquadram os rastreios e os achados de caso.

A prevenção terciária é o único ponto em que a enfermidade e a doença coincidem. Os pacientes enquadrados aqui não apenas possuem fatores de risco, mas chegaram de fato a desenvolver a doença. A prevenção terciária tem como finalidade reduzir os custos sociais e econômicos dos estados de doença na população, por meio da reabilitação e reintegração precoces e da potenciação da capacidade funcional remanescente dos indivíduos⁴.

Na prevenção quaternária temos o problema da enfermidade sem doença. Complementarmente, o conceito de prevenção quaternária está implícito no princípio da preservação da saúde. Dessa maneira, a atuação médica deve se dar de forma responsável e racional, de modo a contribuir positivamente para a saúde daquele indivíduo e dos sistemas como um todo, e não o contrário. Esse conceito é coerente com o princípio clássico da medicina hipocrática, primum non nocere (antes de tudo, não cause dano)⁵.

O objetivo desta revisão foi traçar um paralelo entre a linha de cuidado obstétrico disponível no caso dos DTN e os níveis de prevenção, ressaltando os níveis de evidência para as recomendações em cada nível de prevenção, adaptado do US Preventive Services Task Force (Quadro 1)¹¹.

Quadro 1:

Grau de recomendação e força de evidência do US Preventive Services Task Force.

DEFEITO DO TUBO NEURAL

Os DTN são anomalias congênitas relacionadas à malformação do neuroeixo. O tubo neural humano normalmente se fecha na terceira ou quarta semana do período embrionário, correspondendo a 5 ou 6 semanas de idade gestacional com base na data da última menstruação¹².

Os defeitos estruturais podem afetar o crânio (anencefalia ou encefalocele) e/ou as colunas cervical, torácica, lombar e sacral (espinha bífida). Secundariamente, disrupções ou deformações podem envolver os membros inferiores, a bexiga, os intestinos, o cerebelo, o córtex cerebral e os ventrículos cerebrais, especialmente nos casos das mielomeningoceles (MMC)¹². Os DTN podem ocorrer de forma isolada ou em combinação com outras malformações, como parte de síndromes genéticas ou de ação teratogênica¹³. Esse tipo de defeito congênito é o segundo mais comum, e sua prevalência varia de acordo com a região geográfica, a etnia e fatores ambientais^14,15. Os desfechos e as sequelas dependerão do nível e da extensão da lesão. Por exemplo, a anencefalia é incompatível com a vida, porém a maioria dos casos de espinha bífida sobrevive após a correção cirúrgica¹⁶.

PREVENÇÃO PRIMÁRIA

Entendendo a prevenção primária como o conjunto de ações que visam evitar a doença na população, removendo os fatores causais, ela objetiva a diminuição da incidência da doença, a promoção da saúde e a proteção específica¹⁰. É importante ressaltar que, em contraste com outras anomalias congênitas, a prevenção primária para os DTN é possível com o uso do ácido fólico¹⁶.

O ácido fólico (vitamina B9) é a forma sintética e mais estável do folato. O folato consiste em uma vitamina B hidrossolúvel e está presente em alimentos como vegetais de folhas escuras, feijão, ervilha, amendoim, morango, entre outros¹⁶. O seu nome deriva do latim folium, que significa folha, sendo de fato os vegetais de folha escura as melhores fontes dietéticas de folato. O 5-­metiltetrahidrofolato (5-MTHF) ácido levomefólico é uma forma ativa da vitamina B9. No sistema digestivo, a maioria do folato proveniente da dieta é convertido em 5-MTHF¹⁷.

O 5-MTHF serve como cofator para reações enzimáticas envolvidas na síntese de purinas e pirimidinas. Ele pode ser transportado para o interior das células por diversos mecanismos, incluindo receptores de folato alfa (FRa; Folr1; Fbp1; Folbp1) e beta (FRb; Folr2). O Folr1 é expresso no tubo neural, durante a neurulação, sendo a sua inibição em ratos a causa de DTN, o que demonstra a importância da dosagem adequada de ingestão de folato para o desenvolvimento do tubo neural¹⁸.

Nos seres humanos, a suplementação periconcepcional de ácido fólico é capaz de reduzir a incidência de DTN em até 70% das vezes¹⁹. Em contrapartida, baixos níveis de folato estão relacionados ao aumento do risco de DTN, doenças cardíacas e acidente vascular cerebral associados ao aumento da homocisteína e também de câncer^20,21. Altas concentrações de homocisteína estão correlacionadas com a baixa concentração de folato, a elevação da homocisteína plasmática total é também um fator de risco para pré-eclâmpsia e descolamento prematuro da placenta. Altas concentrações de homocisteína estão correlacionadas com a baixa concentração de folato, por sua vez²². O aumento do folato materno pode proteger ainda contra outras anomalias congênitas, tais como defeitos cardíacos e fendas orofaciais. Baixas concentrações de folato durante a gravidez estão também ligadas ao baixo peso, ao parto prematuro, a complicações gestacionais e ao abortamento²³.

Esses dados têm motivado diversos países, como o Brasil, a estabelecer a fortificação da farinha com o ácido fólico. Conforme Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 34, de 13 de dezembro de 2002, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), cada 100 g de farinha de trigo e de milho devem ser enriquecidos com 4,2 mg de ferro e 150 mcg de ácido fólico²⁴. Após essa política, observou-se redução de 30 a 35% dos casos de DTN^25,26. Entende-se, portanto, tal medida como uma estratégia de prevenção primordial ou como o primeiro nível de atenção primária, assim consolidada com o controle de outros fatores de risco, tais como²⁷:

mulheres de alto risco para DTN devem tomar 4 mg (4.000 µg) de ácido fólico diariamente. A suplementação deve ser iniciada três meses antes da gestação e continuar por até 12 semanas de idade gestacional.

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

Considerada o conjunto de ações que visa detectar um problema de saúde num indivíduo ou numa população em fase precoce, no nível de prevenção secundária se enquadram os rastreios e os achados de caso. Quanto a DTN, desde a introdução dos métodos de rastreamento para os problemas, na década de 1970, o número total de casos identificados antes do nascimento tem aumentado, estando muito relacionado aos avanços na tecnologia de rastreamento pré-natal e do diagnóstico precoce. O rastreamento e o diagnóstico dos DTN baseiam-se na dosagem sérica de alfa feto proteína (AFP) e em técnicas de imagem ultrassonográfica e de ressonância magnética fetal, além da amniocentese¹².

O rastreamento com AFP, pouco comum em nosso meio, pode ser oferecido entre 15 e 22 semanas de gestação³⁰. O rastreamento ultrassonográfico de primeiro trimestre, proposto por Chaoui et al.³¹ em 2009, baseia-se na identificação da translucência intracraniana (que corresponde ao quarto ventrículo cerebral). Entre 11 e 13 semanas de gestação, o tronco cerebral apresenta-se hipoecogênico, enquanto o quarto ventrículo é anecoico³¹. Posteriormente, outros marcadores de risco foram identificados, particularmente a aparência da coluna e a medida do diâmetro biparietal abaixo do percentil 5 nesse mesmo período da gestação ^32,33.

O ultrassom de segundo trimestre deve ser oferecido a todas as gestantes para a detecção de DTN, entre 18 e 22 semanas de gestação. É o método de diagnóstico mais efetivo, por apresentar boa sensibilidade e ter baixo custo. Além disso, permite a identificação de outras anomalias congênitas e de sinais indiretos relacionados aos DTN. Os achados mais frequentes nos portadores de DTN ao ultrassom variam de acordo com o tipo de lesão e o nível do defeito. Quando acomete o polo cefálico, pode ser identificada a anencefalia. Para os defeitos da coluna vertebral, é possível fazer o diagnóstico tanto pela observação da falta de fechamento dos arcos posteriores da coluna quanto pela identificação de sinais cerebrais indiretos da malformação de Arnold Chiari II, como o “sinal do limão”, que corresponde à alteração do formato do crânio, associada à herniação do cerebelo, que também muda de forma (“sinal da banana”), e à dilatação ventricular (Figura 1). O achado local mais frequente é o encontro de uma bolsa de conteúdo anecoico que corresponde à protrusão da medula e meninges contendo líquido (MMC) (Figura 2), porém em aproximadamente um terço dos casos a lesão pode ser plana ou até “deprimida”, tornando o diagnóstico pré-natal mais difícil. Essas lesões correspondem a raquisquises, em que não há coleção líquida deslocando o placódio para fora do canal medular, e normalmente existem espículas ósseas em seus limites laterais (Figura 3)¹².

Figura 1:

Imagem ultrassonográfica de dilatação do ventrículo cerebral (Samsung WS80).

Figura 2:

Imagem ultrassonográfica de mielomeningocele lombar (seta azul) em modo realistic view (Samsung WS80).

Figura 3:

Imagem ultrassonográfica da falta de fechamento dos arcos posteriores da coluna em lesão plana no modo Crystal Vue (Samsung WS80).

A ressonância magnética pode confirmar o diagnóstico e identificar outras anomalias associadas, mas seu preço elevado, a falta de padrões de referência e a limitação na disponibilidade acabam por favorecer o ultrassom no diagnóstico por imagem¹².

Os exames diagnósticos invasivos (amniocentese e biopsia de vilo corial) para avaliação genética estão indicados quando há suspeita de outros fatores genéticos de risco e quando se considera a abordagem cirúrgica pré-natal¹².

Recomendações para a prevenção secundária

As recomendações a seguir são baseadas em evidência científica consistente e de boa qualidade (nível B)¹¹:

a avaliação genética por amniocentese deve ser recomendada, pois a identificação de anormalidades genéticas associadas aos DTN tem implicações no aconselhamento, considerando-se o prognóstico e o manejo da gestação, e para a determinação das possíveis candidatas para correção antenatal.

PREVENÇÃO TERCIÁRIA

Entende-se como o conjunto de ações que visam reduzir a incapacidade de forma a permitir uma rápida e melhor reintegração do indivíduo na sociedade, aproveitando as capacidades remanescentes.

Esse nível de prevenção aplica-se aos casos não letais de defeitos do tubo neural e de maneira mais objetiva aos casos de espinha bífida abaixo do nível T12. A MMC é uma doença de alta prevalência, atingindo de um a três nascidos vivos em cada mil, e pode ter consequências devastadoras, como paraplegia, ausência de controle esfincteriano e retardo mental, quando associada à hidrocefalia. O tratamento depois do nascimento parece ter pouco a oferecer no sentido de reverter a lesão da medula que já ocorreu durante a vida fetal.

Michejda³⁴ sugere que o comprometimento neurológico observado ao nascimento nos casos do MMC está associado com a agressão progressiva (química e/ou mecânica) da medula exposta durante a gestação. Estudos experimentais afirmam que a lesão da medula é progressiva na vida intrauterina. Postula-se que ela é consequente à exposição do tecido nervoso normal às agressões mecânicas (movimentação fetal contra a parede uterina) e químicas (contato direto com o líquido amniótico), decorrentes do não fechamento das estruturas posteriores (arco vertebral, músculos e pele) que normalmente protegem a medula. Diversos estudos animais preconizam que a correção antenatal do defeito protege o tecido medular exposto dos danos mecânicos e químicos que ocorrem progressivamente no ambiente intrauterino³⁵.

Em 2011, os resultados do Management of Myelomeningocele Study (MOMS) foram publicados. Nesse estudo foram analisados efeitos primários - morte fetal ou neonatal ou necessidade de derivação ventrículo-peritoneal (DVP) até 12 meses - e efeitos secundários -complicações cirúrgicas e gestacionais, morbidade e mortalidade neonatal, componentes de malformação de Arnold-Chiari II, necessidade de colocação de DVP, locomoção, desenvolvimento psicomotor pela escala Bayley, grau de concordância funcional entre nível da lesão e nível de funcionalidade. A referida pesquisa acabou sendo interrompida pelo melhor prognóstico no grupo de fetos operados antes do nascimento. No grupo de cirurgia fetal foi demonstrada a regressão ainda intraútero da herniação do cerebelo, que se traduziu pela redução de 50% da necessidade de DVP na evolução pós-natal. A DVP parece ser fator importante de piora do prognóstico, quando se compararam fetos com lesões de mesmo nível, submetidos ou não à derivação pós-natal. Do ponto de vista motor, a correção intrauterina dobrou as chances de deambulação, sem nenhum auxílio, das crianças submetidas à cirurgia pré-natal, no entanto o MOMS utilizou a via a “céu aberto” para cirurgia fetal, que consiste em histerotomia e exposição direta do dorso fetal³⁵. Novas técnicas de correção antenatal da MMC, menos invasivas, foram desenvolvidas visando minimizar os riscos maternos e fetais³⁶ (Figura 4).

Figura 4:

Fotografia ao nascimento: concepto submetido à correção antenatal de mielomeningocele por fetoscopia.

Recomendações para a prevenção terciária

A recomendação a seguir é baseada em evidência científica consistente e de boa qualidade (Nível B)¹¹:

a despeito de que os riscos maternos e obstétricos da correção intrauterina fazem desse manejo uma opção viável para candidatas apropriadas, o aconselhamento deve incluir todas as opções possíveis e não ser diretivo, com a descrição de todos os riscos e benefícios, maternos e fetais, incluindo implicações para gestações futuras.

O Quadro 2 sumariza os níveis de prevenção dos DTN, as recomendações e os respectivos níveis.

Quadro 2:

Níveis de prevenção dos defeitos de tubo neural (DTN) e as recomendações com os seus respectivos níveis¹¹.